События картины разворачиваются спустя четыре года после того, как Доктор Стрэндж стёр воспоминания о Питере Паркере у всего мира. Теперь главный герой вынужден справляться с мутациями своего тела и противостоять загадочному телепату.
В начале истории Питер живёт в изоляции, лишь иногда посещая могилу тёти Мэй, пока его друзья начинают новую жизнь в университете. Его главная проблема теперь связана не со злодеем, а с ним самим.
Обозреватели отметили, что это «самый мрачный фильм франшизы» и «самый личный» для Питера Паркера.
